抗真菌药耐药性是这个博客反复回到的主题,原因很简单:它一直在恶化。我们拥有的抗真菌药物类别屈指可数——一只手就数得完——而真菌一直在稳步学会躲避所有这些药。所以,一种真正全新的抗真菌药——以现有药物都做不到的方式杀死真菌——的到来,是真正的新闻。《内科学年鉴》刚发表的一项研究,让这样一种药经受了考验。
这种药:奥洛罗芬(olorofim)
奥洛罗芬是一个叫做**奥罗酰胺类(orotomides)的抗真菌新类别的首个成员。它不像唑类、棘白菌素类和特比萘芬那样攻击真菌的细胞膜或细胞壁,而是阻断一种叫做二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)**的酶——真菌需要它来合成构成 DNA 和 RNA 的嘧啶。切断这一供应,真菌就无法复制。
关键词是新。因为奥洛罗芬的靶点与目前所有已获批的抗真菌药完全不同,那些已经对现有药物产生耐药的真菌,基本上没「见过」这样的东西——所以它能在标准方案已经失败的地方起作用。这正是全新机制的意义所在。
这项研究
试验聚焦于一种棘手的疾病:难治性播散性球孢子菌病——更为人熟知的名字是谷热病(Valley fever),一种真菌感染(由球孢子菌属 Coccidioides 引起),流行于美国西南部干旱地区以及中南美洲部分地区。「播散性」意味着它已扩散到肺部之外;「难治性」意味着常规抗真菌药已经失败。
在这项单组、开放标签的 2b 期研究中(41 名患者,16 岁及以上),奥洛罗芬——单用或与常规疗法联合——在 84 天内使约 73–76% 的患者获得临床改善,且疗效常能维持到治疗满一年。对于一群基本上已无良好选择的患者而言,这是个有力的信号。
疗效随病例难度不同而合理地变化:
- 无中枢神经系统感染的患者改善率约 80%,
- 有 CNS 感染但无植入装置者约 65%,
- 最难的、有植入装置的病例约 42%。
安全性方面,最常见的问题是肝酶升高——通过监测和剂量调整通常可控,不过有一名患者(约 2%)因此停药。使用这种药显然需要监测肝功能。
诚实的局限:没有对照组,所以这确立的是「前景」,不是「证据」。
为什么它重要——即使远离谷热病流行区
谷热病不是马来西亚的疾病;你在这里不会感染球孢子菌。那为什么要写它?
因为奥洛罗芬的意义其实不在于这一种感染——而在于全新的机制,以及这种机制最终可能触及的范围。奥洛罗芬这类药物对我们现有武器难以对付的霉菌和难治真菌有广谱活性:曲霉菌(Aspergillus)、赛多孢子菌(Scedosporium)、节荚孢霉(Lomentospora) 等等。
而其中有一部分与皮肤科门诊关系密切得多。过去几年里,亚洲——包括我们所在的地区——的皮肤科医生一直在遇到对特比萘芬耐药的癣,主要由一种侵袭性皮肤癣菌*印度毛癣菌(Trichophyton indotineae)*引起。这些是瘙痒、大面积、顽固的体癣,不再像过去那样用常规一线口服药就能清除。核心问题,正是奥洛罗芬被设计来解决的那个:已经「跑赢」我们现有药物的真菌。能够产出真正全新抗真菌机制的研发管线,才是最终能给皮肤科带来更好武器、去对付耐药癣和耐药灰指甲的管线。
需要说清楚的地方
- 奥洛罗芬尚未获批——它仍是在研药物,这项研究是漫长道路上的一步(重要的一步)。
- 它尚未针对皮肤或指甲真菌感染进行专门研究——目前的开发方向是严重的侵袭性霉菌和全身性感染。对皮肤科的意义在于这个类别和机制,而不是已获批的皮肤适应症。
- 当新抗真菌药真正到来时,起初会被留给标题里说的那种「棘手病例」——耐药、难治或侵袭性感染——而不是普通的脚气。
尽管如此:约二十年来第一个真正全新的抗真菌药类别,在已经无药可试的患者身上显示出真实获益,值得高兴。对于我们越来越常见的耐药真菌感染来说,帮助——正在缓缓——赶来。