真菌感染是这个博客反复出现的主题,原因很简单:它越来越难治。我们依赖的抗真菌药本来就是个小工具箱,耐药性在上升,而住院或免疫缺陷患者的严重念珠菌感染,死亡率高得吓人。所以,一个真正全新的机制——而不是已有药物家族里的又一个分子——值得关注。加州大学圣地亚哥分校团队刚刚发表了一个。
借用免疫细胞的「外套」
这里的巧思是伪装。研究者取了微小的可降解聚合物颗粒——纳米盘,只有 10–20 纳米宽(作为参照,一根头发大约 80,000 纳米宽)——然后用巨噬细胞的细胞膜把它们包裹起来。巨噬细胞是人体前线的真菌猎手之一。
因为纳米盘带着一层真实的巨噬细胞膜,它也就带着这层膜上的识别蛋白——巨噬细胞用来「抓住」病原的那些分子「手」。于是纳米盘继承了免疫细胞寻找并粘附白色念珠菌的能力。白色念珠菌是大多数人类念珠菌病(口腔鹅口疮、阴道念珠菌感染、以及危险的血流感染)背后的酵母菌。
同时做三件事
一旦纳米盘附着到真菌细胞上,论文描述它会同时做三件有用的事:
- 物理撕裂。 纳米盘破坏真菌细胞膜,让细胞内容物泄漏出来——这是机械性杀灭,而不是化学性杀灭。这一点很重要,因为对真菌来说,针对物理破坏进化出耐药性,要比针对某一个酶靶点的药物难得多。
- 免疫放大。 纳米盘不是单打独斗,而是增强人体自身天然的抗真菌免疫反应——招募并激活真正的免疫系统,而不是取代它。
- 抗生物膜。 它能阻止念珠菌形成生物膜——正是这层保护性的粘性基质,让已经建立起来的真菌感染变得如此顽固(这个主题我们在细菌生物膜里也讲过)。
在患有系统性念珠菌感染的小鼠中,这种治疗显著降低了重要器官中的真菌载量,并以剂量依赖的方式提高了存活率——也就是说,用得越多,获益越大,这正是「真实效应」而非「偶然现象」应有的表现。
为什么「细胞膜包裹」这招有意思
细胞膜包裹的纳米颗粒是一个正在成长的领域(同样的大策略也被用于癌症和中和细菌毒素)。它的魅力在于:与其去工程化一个合成分子来模仿免疫细胞表面的全部复杂性,不如直接用真实的表面——把膜收下来,包在颗粒外面,免费继承它的靶向能力。这是一种漂亮的生物学务实主义。
对皮肤科的意义
目前还没有可开处方的东西——这是小鼠阶段的研究,从《Cell Biomaterials》的图解摘要到获批的抗真菌药,路还很长,一路上倒下的候选物不计其数。系统给药、规模化生产、成本、人体安全性,都还是未解的问题。
但它瞄准的临床目标,正好在我们的世界里。念珠菌是皮肤科医生最常打交道的真菌病原之一——皮肤念珠菌病、擦烂红斑、慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲受累,以及让患者非常困扰的反复阴道和口腔感染。念珠菌属(尤其是新出现的耳念珠菌 Candida auris)的耐药性,正是这项技术所针对的那类问题。如果这类东西有朝一日做成外用或靶向制剂进入临床,对本就单薄的抗真菌货架会是一个有意义的补充。
这一个,坚定地归入「有前景、尚早、值得关注」。