过去一百年里最重要的药物,有相当一部分来自真菌。青霉素当然是,但还有头孢菌素类、环孢素(让器官移植真正可行)、他汀类、灰黄霉素(第一个口服抗真菌药),以及现代化疗的许多骨架。真菌是化学工厂,而且非常慷慨。
这段历史下面藏着一个不那么舒服的事实:我们一直只读到了真菌能生产的很小一部分。基因组测序反复表明,真菌基因组里有远比我们分离到的化合物更多的生物合成「基因簇」。绝大多数化学就这么沉默着——通路存在,只是实验室的培养条件唤不醒它们。宾夕法尼亚大学徐雪莉(Xue “Sherry” Gao)团队刚在《自然·生物技术》发表的论文,给出了一个改变这一点的工具。
fPE7max 是什么
孙春晓(Chunxiao Sun)博士作为第一作者,团队搭建了一个针对真菌的先导编辑系统,叫做 fPE7max。先导编辑(prime editing)本身是 CRISPR 工具箱里的新一代技术:能对指定位点做点突变、小插入、小删除,而不需要切断 DNA 双链——比早期的 CRISPR-Cas9 更干净,尤其是更少产生意外编辑。
把先导编辑改造到丝状真菌——霉菌和菇类,也是最有意思药物化学的来源——技术上一直不容易。fPE7max 是他们的答案:针对真菌生物学优化过的版本,编辑效率大约 90%,对于这类工具、这类生物来说非常出色。
真正精彩的是他们的展示实验。团队盯上了一个叫 laeA 的基因——一个众所周知的「主控开关」,它在正常条件下把真菌里许多次生代谢通路关着。编辑掉 laeA 的功能,那些沉默的化学就开始被生产出来。
他们发现了什么
在多个真菌物种中,精准编辑 laeA 打开了 18 个复杂分子 的生物合成。其中:
- 8 个是全新的化学结构——文献里从未描述过。
- 3 个在实验室检测中对人乳腺癌、肝癌、白血病细胞系表现出选择性抗癌活性。
「选择性」这个词很关键。意思是这些化合物杀癌细胞比杀正常细胞更有效——这正是药物开发人员花大部分时间在追的「治疗窗」。
为什么这真的令人兴奋
全球抗生素和抗真菌药物管线都很薄。真菌次生代谢多年来一直向我们暗示「里面还有很多东西」——只是我们没法有效、可预测地把它打开。一个高效的真菌先导编辑器,把「很好的假设」变成了「系统性的方法」。每一个未被研究的真菌基因组,都成了一片搜索空间。
对皮肤科的意义
直接的意义?未来一年里没有。这是一个研究工具,产出的是早期候选药物——从新分子到临床可用的外用药或口服药,通常要经过十年药化优化、配方、安全性测试和临床试验,大多数候选物在半路上就掉队了。
间接的意义?有可能相当大。现代皮肤科高度依赖那些起源于真菌或微生物代谢产物的药物——除了抗真菌药本身,还有更广义的抗炎、免疫调节疗法。最终有可能给我们提供更好的抗真菌药、不会促进耐药性的痤疮抗生素,以及针对免疫介导性皮肤病的更好系统疗法——这条管线,就是从像这样的发现开始的。
我们会持续关注后续进展。